Tramadol transdermalny – przełom w leczeniu bólu u ptaków

Czy tramadol to przełom w farmakologii weterynaryjnej?

Badanie dotyczące skuteczności przeciwbólowej tramadolu podawanego transdermalnie u ptaków dostarcza istotnych informacji klinicznych dla lekarzy weterynarii. Ból u zwierząt definiowany jest jako awersyjne doświadczenie sensoryczne i traumatyczne wywołane przez rzeczywiste lub potencjalne uszkodzenie, które wywołuje ochronne reakcje motoryczne i wegetatywne, prowadzi do wyuczonego unikania i może modyfikować zachowania specyficzne dla gatunku. Ptaki, podobnie jak ssaki, posiadają te same komponenty neuroanatomiczne i neurofarmakologiczne odpowiedzialne za nocycepcję, co uzasadnia stosowanie podobnych leków przeciwbólowych. Złagodzenie bólu jest korzystne dla pacjenta, ponieważ sprzyja gojeniu, utrzymuje normalne mechanizmy homeostatyczne, zachęca do normalnego zachowania, a tym samym skraca czas powrotu do zdrowia.

Opioidy stały się preferowanym wyborem w klinicznym zarządzaniu bólem u ptaków ze względu na stosunkowo szerszy margines bezpieczeństwa w porównaniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Tramadol, w przeciwieństwie do większości opioidów, nie jest uznawany za substancję kontrolowaną w wielu krajach, co czyni go łatwo dostępnym lekiem na receptę weterynaryjną. Wykazuje obiecujące działanie przeciwbólowe dzięki złożonej interakcji między układami receptorów opioidowych, serotoninowych i adrenergicznych. Jednak większość analgetyków opioidowych stosuje się parenteralnie ze względu na słabą biodostępność doustną związaną z efektem pierwszego przejścia. Biodostępność doustna butorfanolu i tramadolu wynosiła odpowiednio tylko 5,8% i 23,5% u papug amazońskich. Drogi parenteralne, takie jak dożylna i domięśniowa, mogą być ograniczone u przytomnych ptaków, szczególnie drapieżnych, podczas gdy przymusowe unieruchomienie fizyczne zwiększa stres i opóźnia powrót do zdrowia. Krótki okres półtrwania tramadolu u gatunków ptaków sprawia, że konieczne jest częste dawkowanie w celu utrzymania efektu terapeutycznego, ale ryzykuje to stresem dla zwierząt.

Jak działa tramadol przez skórę?

Przezskórne podawanie leków u zwierząt staje się coraz popularniejszą drogą ze względu na wygodę i skuteczność. Jest to system dostarczania leków, który kontroluje szybkość uwalniania substancji aplikowanych na powierzchnię skóry, prowadząc do stałego stężenia w osoczu. Leki przenikają przez powierzchnię skóry drogami transapendagealną, wewnątrzkomórkową i międzykomórkową, aby dotrzeć do żywej warstwy naskórka, skóry właściwej, a następnie do krążenia ogólnoustrojowego. Transport leku przez barierę skórną zależy w dużej mierze od jego właściwości fizykochemicznych, takich jak masa cząsteczkowa, lipofilność i hydrofilność. Według reguły pięciu Lipińskiego, cząsteczka leku powinna mieć dobrą absorpcję doustną, jeśli ma mniej niż 5 donorów wiązań wodorowych i 10 akceptorów wiązań wodorowych, masę cząsteczkową mniejszą niż 500 Da oraz dobrą lipofilność ze współczynnikiem podziału oktanol-woda większym niż 5. Leki do podawania przezskórnego podlegają bardziej rygorystycznym zasadom, gdzie lepszej absorpcji oczekuje się tylko wtedy, gdy spełniają kryteria ≤2 donorów wiązań wodorowych, ≤5 akceptorów wiązań wodorowych, masy cząsteczkowej <335 Da i współczynnika podziału oktanol-woda między 0 a 5. Tramadol spełnia odpowiednie właściwości fizykochemiczne, posiadając 1 donor wiązania wodorowego, 3 akceptory wiązań wodorowych, masę cząsteczkową 263,37 Da i współczynnik podziału oktanol-woda wynoszący 1,36, co czyni go idealnym kandydatem do formulacji transdermalnej.

Różne formulacje przezskórne tramadolu dały zadowalające wyniki w kilku modelach zwierzęcych, takich jak plastry z tramadolem u szczurów i królików, hydrożel z tramadolem u szczurów, a także tramadol w żelu proniosomowym u myszy. Badanie in vitro wykazało, że Lipoderm jest skutecznym nośnikiem dla przezskórnego tramadolu, z szybkością absorpcji 100,4% przez skórę wewnętrznej części ucha kota. Według wiedzy autorów, do tej pory nie ma badań nad przezskórną formulacją tramadolu u gatunków ptaków. Dlatego celem tego badania była ocena potencjału przezskórnego chlorowodorku tramadolu w Lipodermie jako alternatywy dla podawania parenteralnego u gatunków ptaków, z wykorzystaniem kurcząt brojlerów jako modelu zwierzęcego.

Jak zaprojektowano eksperyment na ptakach?

W badaniu wykorzystano 24 kury brojlery rasy Hubbard w wieku 85 dni, podzielone na cztery równe grupy: kontrolną (C), dożylną (IV), transdermalną 1 (TD1) i transdermalną 2 (TD2). Jednodniowe pisklęta zostały zakupione od lokalnego dostawcy brojlerów i wychowane w laboratorium uniwersyteckim. Pisklęta były odchowywane do 18 dnia, zgodnie z wytycznymi zarządzania brojlerami Hubbard. Kurczęta były karmione komercyjną dietą dla brojlerów przez cały eksperyment. Woda była dostępna ad libitum. Zwierzęta były trzymane w klatkach o gęstości obsady <28 kg/m². Chlorowodorek tramadolu rozcieńczano fizjologicznym roztworem soli fizjologicznej, aby uzyskać pożądaną dawkę do wstrzyknięcia 5 mg/kg dożylnie. Przezskórny krem z tramadolem przygotowano przez połączenie chlorowodorku tramadolu klasy USP z Lipodermem, aby uzyskać stężenie 50 mg/g do zastosowania u kurczaków w dawkach 5 mg/kg i 10 mg/kg.

Kurczęta w grupie kontrolnej nie otrzymały żadnej interwencji, służąc jako kontrola negatywna. Pokarm był wstrzymywany przez co najmniej 12 godzin przed eksperymentem poprzez usunięcie tacy z karmą z klatek. Woda nie była ograniczana. Każde zwierzę było ważone rano w dniu procedury w celu obliczenia dawki podania tramadolu. Dla podania dożylnego, kurczak był ręcznie unieruchomiony, a chlorowodorek tramadolu podawany przez prawą żyłę szyjną powoli, przez okres ośmiu do dziesięciu sekund. Kurczaki były ręcznie unieruchomione do aplikacji przezskórnej tramadolu, prawe skrzydło było delikatnie unoszone, a krem z tramadolem aplikowany w okolicy ramiennej, nad żyłą ramienną. Krem przezskórny był delikatnie wcierany w skórę do momentu, gdy nie pozostawały widoczne pozostałości w miejscu aplikacji.

Pomiary progu wycofania termicznego stopy przeprowadzono dla wszystkich kurczaków za pomocą specjalnie zaprojektowanej klatki wyposażonej w testową podłogę. Część podłogi była podłączona do elektrycznego urządzenia grzewczego, dostarczającego bodziec termiczny do podeszwowej powierzchni stóp kurczaka. Termometry umieszczono na powierzchni grzewczej w celu monitorowania temperatury na powierzchni podłogi. Procedura testowa została zmodyfikowana z wcześniej zwalidowanej techniki oceny analgezji u świadomych ptaków, która była stosowana u różnych ptaków, takich jak papugi amazońskie, pustułki amerykańskie oraz nimfy. Zamiast grzejnej grzędy testowej, w tym badaniu zastosowano grzejną podłogę testową. Protokół badania został zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję ds. Opieki i Użytkowania Zwierząt.

Kurczak był umieszczany w klatce indywidualnie, a podłoga testowa była powoli podgrzewana do maksymalnie 70°C. Kurczak był następnie dokładnie monitorowany przez dwóch obserwatorów pod kątem reakcji oddalania się od sekcji grzewczej. Próg wycofania termicznego stopy określano jako temperaturę podłogi testowej, przy której zwierzę wykazywało oznaki usuwania lub podnoszenia podeszwowej powierzchni stóp ze źródła ciepła. Gdy zwierzę wykazywało oznaki oddalania się od źródła ciepła, urządzenie grzewcze było natychmiast wyłączane, a kurczak usuwany z klatki. Próg wycofania termicznego stopy każdego zwierzęcia określano przed podaniem tramadolu jako wartość wyjściową, a następnie w 30., 60., 120., 240., 360. i 480. minucie po podaniu. Każde zwierzę było testowane indywidualnie i zwracane do swojej klatki po teście nocycepcji.

Jakie efekty wykazano i co one znaczą?

Wyniki wykazały, że wartości wyjściowe progu wycofania termicznego stopy dla wszystkich 24 kurczaków wahały się od 38,0°C do 44,5°C. W ciągu sześciu punktów czasowych, większa zmiana progu wycofania termicznego stopy została odnotowana dla grup leczonych w porównaniu z grupą kontrolną przez pierwsze dwie godziny po podaniu tramadolu niż we wszystkich innych czasach. Podanie dożylne tramadolu w dawce 5 mg/kg (IV) skutkowało znaczącym zwiększeniem progu wycofania stopy, ze średnimi zmianami ± błąd standardowy (SE) wynoszącymi 11,60 ± 2,10°C, 8,75 ± 1,06°C i 7,65 ± 1,40°C wyższymi niż w grupie kontrolnej, odpowiednio w 30., 60. i 120. minucie po podaniu. Podanie przezskórne tramadolu w dawce 5 mg/kg (TD1) skutkowało znaczącym zwiększeniem progu termicznego wycofania stopy, ze średnimi ± SE wynoszącymi 8,10 ± 1,09°C i 7,37 ± 0,41°C wyższymi niż w grupie kontrolnej, odpowiednio w 60. i 120. minucie po podaniu. Średnia zmiana progu termicznego wycofania stopy przy dawce 10 mg/kg tramadolu przezskórnego (TD2) wynosiła 8,30 ± 0,81°C, znacząco wyższa niż w grupie kontrolnej, w 120. minucie po podaniu.

Szacowane średnie brzegowe progu wycofania termicznego stopy dla IV były o 8,75°C znacząco wyższe niż wartość wyjściowa w 60. minucie po podaniu. TD1 i TD2 zarejestrowały te same istotne punkty czasowe w 60. i 120. minucie po podaniu, ze średnią zmianą progu wycofania termicznego stopy w zakresie od 5,57 ± 0,76°C do 8,30 ± 0,81°C w porównaniu z wartością wyjściową. W grupie kontrolnej nie zaobserwowano istotnej zmiany progu wycofania termicznego stopy w żadnym punkcie czasowym w porównaniu z wartością wyjściową.

IV zarejestrowało najwyższe szacowane średnie brzegowe zmiany progu wycofania termicznego stopy wynoszące 11,60 ± 2,10°C w 30. minucie po podaniu, ale nie jest to statystycznie istotne w porównaniu z wartością wyjściową, z powodu wyższego błędu standardowego. Podobnie, w 30. minucie po podaniu dla TD1, a także w 30. i 60. minucie po podaniu dla TD2, ze szacowanymi średnimi brzegowymi wynoszącymi 6,53 ± 2,79°C, 5,75 ± 1,42°C i 5,57 ± 0,76°C odpowiednio, były ponad dwukrotnie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną, ale istotność statystyczna nie została wykryta z powodu wysokiego błędu standardowego. W przypadku TD2, średnia zmiana progu wycofania termicznego w 30. minucie po podaniu była o 0,18°C wyższa niż w 60. minucie po podaniu. Jednak błąd standardowy był o 0,66°C wyższy, co sprawia, że nie jest to statystycznie istotne. W 240. minucie po podaniu, TD2 wykazało średnią zmianę progu wycofania termicznego wynoszącą 3,48 ± 1,04°C, około dwukrotnie większą niż średnia zmiana w grupie kontrolnej. Dlatego średnia zmiana progu wycofania termicznego stopy przekraczająca dwukrotność została uznana za istotną w tym badaniu.

Znaczące różnice w progu wycofania termicznego stopy wykryte w badanych punktach czasowych po podaniu tramadolu uznano za wynik działania przeciwbólowego leczenia. Zwierzęta w grupie kontrolnej nie wykazały znaczącej zmiany progu wycofania termicznego stopy przez cały eksperyment, zapewniając wiarygodność danych do porównania z grupami leczonymi. Czas działania tramadolu dożylnego był już wczesny, bo 30 minut po podaniu, z najwyższą średnią zmianą progu wycofania termicznego stopy, następnie stopniowo malał i pozostawał znaczący do 120 minut po podaniu. Pomimo szybkiego początku działania przeciwbólowego, tramadol dożylny ma krótszy okres półtrwania w fazie końcowej u różnych gatunków, jak odnotowano u papug amazońskich, bielików amerykańskich, myszy, psów, kotów, koni, lam, osłów, kóz i makaków rezusów, co wskazuje, że powtarzane dawkowanie jest niezbędne do utrzymania skutecznego działania terapeutycznego. Jednak częste manipulowanie ptakami w celu parenteralnego podawania leków przeciwbólowych może potencjalnie wywołać stres u pacjenta.

Mimo wolniejszego początku działania, tramadol przezskórny działał dłużej niż tramadol dożylny, do 240 minut. Charakter kontrolowanego uwalniania leku do krążenia ogólnoustrojowego poprzez podawanie przezskórne przyczynia się do bardziej stabilnego początku i zmniejszania się skutecznego okresu, w porównaniu do wahań drogi dożylnej z szybkim początkiem i szybkim zanikiem. Ponieważ formulacja przezskórna jest aplikowana na skórę przy minimalnym unieruchomieniu zwierzęcia, stanowi to mniej stresującą alternatywę dla innych dróg podawania leków. W przeciwieństwie do podania dożylnego, które wymaga wiedzy technicznej, aplikacja przezskórna zapewnia prostszą i bezpieczniejszą alternatywę dla opiekuna pacjenta. Połączenie dożylnego tramadolu dla szybkiego uśmierzenia bólu, a następnie formulacji przezskórnej dla długotrwałego działania przeciwbólowego, ma potencjał do wsparcia bardziej zintegrowanego podejścia do zarządzania bólem.

TD1 wykazało znaczący wzrost średniej zmiany progu wycofania termicznego stopy w 60. i 120. minucie po podaniu. Zarówno TD1, jak i TD2 dawały porównywalne średnie zmiany progu wycofania termicznego w ciągu pierwszych 120 minut po podaniu. Najwyższa średnia progu wycofania termicznego stopy TD1 wynosiła 8,10 ± 1,09°C w 60. minucie po podaniu, a TD2 8,30 ± 0,81°C w 120. minucie po podaniu. Średnia zmiana obserwowana przy TD2 nie wzrasta proporcjonalnie pomimo podwojenia dawki. Ta nieproporcjonalna odpowiedź może być wyjaśniona zjawiskiem nasycenia, w którym zastosowana dawka nasyca zdolność absorpcyjną skóry. Przy takim punkcie nasycenia, zastosowanie wyższego stężenia tramadolu w kremie lub aplikacja większej objętości kremu na skórę nie powinno dawać dużej różnicy. TD2 nadal dawało większą zmianę progu wycofania termicznego stopy niż TD1, sugerując, że punkt nasycenia jest prawdopodobnie większy niż 5 mg/kg.

TD1 osiągnęło szczytowy efekt przeciwbólowy w 60. minucie, podczas gdy TD2 osiągnęło szczyt w 120. minucie po podaniu. Opóźniony szczytowy efekt można również przypisać zjawisku nasycenia. Wysokie stężenie substratu może nasycić ścieżki absorpcji, opóźniając szybkość absorpcji i tym samym wydłużając czas potrzebny do osiągnięcia szczytowego efektu. Ponadto, grubość i integralność warstwy rogowej naskórka, stan nawodnienia skóry, a także zmiana przepływu krwi w skórze przez temperaturę ciała mogą wpływać na szybkość przenikania leku przez skórę. Ponieważ ptaki mają ogólnie cieńszą powłokę niż ssaki z cienką warstwą rogową, istnieje duży potencjał dla lepszego przenikania leków drogą przezskórną. Ponadto, lipogenny naskórek gatunków ptaków, a skóra jako całość działa jak organ wydzielniczy łojowy, co sprzyja przenikaniu lipofilnych cząsteczek, takich jak tramadol, przez barierę skórną, ponieważ właściwości emulgujące wydzieliny egzokrynnej ze skóry mogą ułatwiać absorpcję przezskórną.

TD1 dało silniejszy efekt przeciwbólowy niż TD2 w 60. minucie po podaniu, pomimo wyższej dawki podanej TD2. Oprócz opóźnionego efektu obserwowanego w TD2 przypisanego wolniejszej absorpcji z efektu nasycenia, akumulacja leku w tkance skórnej mogłaby być innym możliwym wyjaśnieniem. Przed absorpcją ogólnoustrojową, lek ma tendencję do gromadzenia się w warstwach skóry, szczególnie w warstwie rogowej i skórze właściwej. Akumulacja leku w górnych warstwach skóry została zaobserwowana w przezskórnym podawaniu fentanylu. Taka akumulacja może opóźnić wejście leku do krążenia ogólnoustrojowego, potencjalnie z powodu nasycenia transportera w miejscu absorpcji ogólnoustrojowej. Gdy te transportery stają się ograniczające szybkość, zwiększenie dawki nie zwiększa absorpcji ogólnoustrojowej, przyczyniając się tym samym do opóźnionego początku szczytowego efektu przeciwbólowego obserwowanego przy TD2. Właściwości fizykochemiczne tramadolu, w szczególności jego umiarkowana lipofilność, mogą przyczyniać się do opóźnionej absorpcji ogólnoustrojowej poprzez spowolnienie dyfuzji ze skóry właściwej, która jest bogata w lipidy. To opóźnienie wydaje się być zależne od dawki, jak wykazano przez TD2, grupę z wyższą dawką. Niemniej jednak, dalsze badania są uzasadnione, aby zweryfikować tę obserwację.

TD2 ma czas rozpoczęcia podobny do TD1, ale trwał dłużej, do 240 minut. Wskazuje to na możliwość wydłużenia skutecznego czasu transdermalnego tramadolu poprzez zwiększenie dawki. W TD2, większy obszar skóry wymagany do aplikacji przezskórnej ze względu na wyższą dawkę, prawdopodobnie zwiększa absorpcję, nawet jeśli zdolność absorpcyjna jest przekroczona. Warto zbadać możliwość aplikacji kremu przezskórnego w innych miejscach przedniej połowy ciała, takich jak okolica piersiowa. Jednak podawanie leków do tylnej połowy ciała wymaga ostrożnych rozważań, ponieważ podawane leki mogą wykazywać niską lub zerową biodostępność z powodu metabolizmu pierwszego przejścia w nerkach poprzez nerkowy układ wrotny odprowadzający dolne regiony ciała u ptaków. Unaczynienie krwi u ptaków domowych wyłania się z podstawy skóry właściwej, przebiega przez mięśnie i rozgałęzia się, aby zaopatrywać mieszki piór, zwiększając możliwość dotarcia formulacji przezskórnej do krążenia. Okolica piersiowa z dużą ilością mięśni, a także okolica ramienna z dużą żyłą ramienną biegnącą pod skórą, mogą być idealnymi miejscami do aplikacji skórnej formulacji przezskórnych.

Jakie perspektywy otwiera badanie?

W badaniu zaobserwowano duże błędy standardowe w średnich wartościach progu wycofania termicznego stopy. Zmienność genetyczna w odpowiedzi na ból zaobserwowana zarówno na poziomie indywidualnym, jak i wśród różnych szczepów ptactwa domowego mogłaby wyjaśnić tę obserwację. Wyraźne różnice w dystrybucji receptorów μ, δ i κ u jednodniowych piskląt sugerują różnice związane z wiekiem lub gatunkiem, co mogłoby dać wskazówkę co do zmienności indywidualnej odpowiedzi. U różnych gatunków ptaków, zmienność w dystrybucji trzech podklas receptorów opioidowych może prowadzić do różnic gatunkowych w odpowiedzi na analgetyki opioidowe. Regionalna dystrybucja receptorów μ, δ i κ w ośrodkowym układzie nerwowym gołębi była podobna do ssaków, ale receptory κ były bardziej wyraźne, gdzie 76% receptorów opiatowych w przodomózgowiu określono jako typu κ. Dlatego specyficzne dla gatunku badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne tramadolu u każdego gatunku ptaków jest potrzebne, aby wyprowadzić dokładny schemat dawkowania dla każdej drogi podania.

Podsumowując, przy tej samej dawce, tramadol dożylny ma najszybszy czas działania w porównaniu do drogi przezskórnej, z najwyższą średnią zmianą progu wycofania termicznego stopy w 30. minucie po podaniu. TD1 ma taki sam czas trwania działania jak IV, trwający do 120 minut po podaniu. Zwiększona dawka TD2 dała dłuższy czas skuteczności do 240 minut po podaniu. W przeciwieństwie do podania dożylnego, które wymaga wiedzy technicznej, tramadol przezskórny oferuje prostszą alternatywę podania. Integracja tramadolu przezskórnego z parenteralną drogą podania mogłaby zapewnić zintegrowane, mniej stresujące podejście do zarządzania bólem. Jego prosta aplikacja pozwala opiekunom, takim jak właściciele lub obsługa, na łatwe podawanie leku, co czyni go idealną formulacją jako lek do stosowania w domu przepisany przez klinicystów. Ta wstępna ocena skuteczności przeciwbólowej transdermalnego tramadolu u ptaków otwiera wiele możliwości, wymagających dalszych badań, zwłaszcza w celu potwierdzenia podobnych efektów u innych gatunków ptaków.

Podsumowanie

Badanie wykazało skuteczność przeciwbólową tramadolu podawanego transdermalnie u ptaków, co stanowi istotny postęp w weterynarii. Porównano trzy metody podawania leku: dożylną (5 mg/kg) oraz dwie transdermalne (5 mg/kg i 10 mg/kg). Tramadol dożylny działał najszybciej, osiągając szczyt skuteczności po 30 minutach, ale efekt utrzymywał się krócej. Podanie transdermalne, choć wolniejsze w działaniu, zapewniało dłuższą skuteczność – do 240 minut przy wyższej dawce. Kluczową zaletą aplikacji przezskórnej jest mniejszy stres dla zwierząt i łatwość podawania, co czyni ją atrakcyjną opcją dla właścicieli zwierząt. Badanie sugeruje, że połączenie podania dożylnego (dla szybkiego efektu) z transdermalnym (dla długotrwałego działania) może stanowić optymalne rozwiązanie w terapii bólu u ptaków.