Tramadol i antydepresanty: ryzyko drgawek u starszych pacjentów

Czym wynika zwiększone ryzyko drgawek przy jednoczesnym stosowaniu tramadolu i antydepresantów?

Badanie przeprowadzone na populacji starszych rezydentów domów opieki wskazuje, że jednoczesne stosowanie tramadolu z antydepresantami hamującymi CYP2D6 wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia drgawek w porównaniu do kombinacji tramadolu z antydepresantami neutralnymi wobec tego enzymu. Drgawki pojawiają się, gdy dochodzi do nagłego, niekontrolowanego zaburzenia elektrycznego w mózgu spowodowanego brakiem równowagi między neuroprzekaźnikami hamującymi (np. serotoninę) a pobudzającymi (np. noradrenalinę). Szacowana częstość występowania drgawek lub padaczki wśród starszych osób objętych ubezpieczeniem Medicare wynosi 1,1%, przy czym wskaźnik ten jest znacznie wyższy wśród mieszkańców domów opieki (7,7%).

Tramadol, powszechnie przepisywany agonista opioidowy, był już wcześniej łączony z wywoływaniem drgawek, prawdopodobnie ze względu na dodatkowe hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, co zwiększa ich uwalnianie. Drgawki mogą wystąpić przy różnych zakresach dawkowania tramadolu, zarówno wyższych, jak i niższych niż standardowa dawka terapeutyczna (400 mg/dzień). Zwiększone ryzyko drgawek postulowano przy jednoczesnym stosowaniu tramadolu i leków silnie hamujących enzym cytochrom P450 2D6 (CYP2D6), w tym niektórych antydepresantów.

Badania przedkliniczne wykazały, że ponieważ tramadol jest głównie metabolizowany przez enzym CYP2D6 do swojego aktywnego metabolitu (O-demetylotramadolu [M1]), jednoczesne stosowanie tramadolu z antydepresantami hamującymi CYP2D6 zmniejsza metabolizm tramadolu i zwiększa jego stężenie we krwi. Ten wzrost może zwiększać ryzyko toksyczności wywołanej tramadolem, w tym zespołu serotoninowego i drgawek. Dodatkowo postuluje się, że tramadol i jego metabolit M1 obniżają próg drgawkowy poprzez hamowanie receptorów GABA-A przez metabolit M1, szczególnie przy wysokich dawkach tramadolu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka drgawek. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z jednoczesnym stosowaniem tramadolu i antydepresantów hamujących CYP2D6 wydaje się być wyższa u osób w wieku 65 lat lub starszych, ponieważ funkcja wątroby i klirens nerkowy zmniejszają się wraz z wiekiem.

Raporty przypadków wskazywały na większe ryzyko drgawek związanych z jednoczesnym stosowaniem tramadolu i antydepresantów. W 2016 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) wydała ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania opioidów, w tym tramadolu, z antydepresantami, zwracając uwagę na ryzyko zespołu serotoninowego i drgawek. Mimo ostrzeżenia, związek ten nie był empirycznie badany w populacjach starszych dorosłych mieszkających w domach opieki, którym często przepisuje się zarówno tramadol, jak i antydepresanty w celu leczenia współistniejącego bólu i zaburzeń depresyjnych.

Jak przebiegał dobór uczestników i struktura badania?

W analizowanym badaniu kohortowym wykorzystano dane z 100% próby mieszkańców domów opieki powiązane z danymi Medicare i ocenami Minimum Data Set (MDS) z okresu od 1 stycznia 2010 r. do 31 grudnia 2021 r. Badanie obejmowało starszych (≥65 lat) długoterminowych mieszkańców domów opieki, którzy otrzymywali tramadol jednocześnie z antydepresantami. Do badania kwalifikowali się mieszkańcy z rozpoznaniem przewlekłego bólu wymagającego leczenia tramadolem oraz ze schorzeniami zatwierdzonymi przez FDA lub stosowanymi poza wskazaniami rejestracyjnymi do leczenia antydepresantami.

Z badania wykluczono pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń związanych z używaniem opioidów, przedawkowaniem opioidów, nowotworem, opieką paliatywną lub hospicyjną, ponieważ drgawki mogą być jednym z głównych objawów odstawienia opioidów, nowotwór i jego leczenie są głównym czynnikiem przyczyniającym się do występowania drgawek, a u pacjentów objętych opieką u schyłku życia oczekuje się krótkiego czasu przeżycia. Wykluczono również pacjentów z rozpoznaniem drgawek lub stosujących leki przeciwdrgawkowe na początku badania, aby uniknąć odwrotnej przyczynowości.

Zidentyfikowano 70 156 kwalifikujących się rezydentów, w tym 58 994 jednocześnie stosujących antydepresanty z nowym stosowaniem tramadolu (średni wiek 85,3 lat; 79,8% kobiet) oraz 11 162 jednocześnie stosujących tramadol z nowym stosowaniem antydepresantów (średni wiek 86,2 lat; 81,3% kobiet). Antydepresanty, które umiarkowanie lub silnie hamują enzym CYP2D6 (tj. fluoksetyna, paroksetyna, duloksetyna, doksepin i bupropion) zostały sklasyfikowane jako antydepresanty hamujące CYP2D6; w przeciwnym razie jako antydepresanty neutralne dla CYP2D6.

Wśród pacjentów jednocześnie stosujących antydepresanty i nowy tramadol, 16,1% stosowało tramadol z antydepresantami hamującymi CYP2D6 (grupa badana), podczas gdy 83,9% stosowało tramadol z antydepresantami neutralnymi dla CYP2D6 (grupa porównawcza). Podobne proporcje zaobserwowano w grupie pacjentów jednocześnie stosujących tramadol i nowe antydepresanty (14,0% vs 86,0%).

Jakie wyniki uzyskano w analizie ryzyka drgawek?

Zaobserwowano wysokie wskaźniki zapadalności na drgawki wymagające interwencji medycznej – 16,10 na 100 pacjentolat wśród jednocześnie stosujących istniejący tramadol z nowym antydepresantem oraz 20,17 na 100 pacjentolat wśród jednocześnie stosujących istniejące antydepresanty z nowym tramadolem. W obu typach użytkowników jednoczesnego stosowania leków zaobserwowano wyższe surowe wskaźniki zapadalności na drgawki w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną (18,91 vs 15,61 i 22,02 vs 19,79 na 100 pacjentolat). Po dostosowaniu do współzmiennych, grupa badana (vs porównawcza) miała wyższe wskaźniki zapadalności na drgawki podczas obserwacji: aIRR 1,06 (95% CI, 1,03-1,10; P < 0,001) w grupie antydepresant-tramadol oraz aIRR 1,09 (95% CI, 1,02-1,18; P < 0,016) w grupie tramadol-antydepresant.

W analizie wykorzystującej hydrokodon jako negatywną kontrolę ekspozycji, jednoczesne stosowanie hydrokodonu z antydepresantami hamującymi CYP2D6 (vs neutralnymi dla CYP2D6) nie było związane z ryzykiem drgawek, co sugeruje, że niemierzone czynniki zakłócające były minimalne i nie wpływały na obserwowane związki w głównych analizach. Hydrokodon jest odpowiednim negatywnym czynnikiem kontrolnym ekspozycji, ponieważ nie ma znanej roli w wpływaniu na serotoninę i noradrenalinę, a zatem jest mało prawdopodobne, aby powodował drgawki przy jednoczesnym stosowaniu z antydepresantami.

Analizy wrażliwości potwierdziły główne wyniki. Stratyfikacja według klas antydepresantów wykazała, że zwiększone ryzyko drgawek było związane z jednoczesnym stosowaniem tramadolu i antydepresantów hamujących CYP2D6 vs neutralnych dla CYP2D6, chociaż związki te były statystycznie istotne tylko wśród użytkowników tramadolu, którzy jednocześnie stosowali selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub inne antydepresanty, które nie miały dodatkowych działań przeciwbólowych. W analizach stratyfikacyjnych zaobserwowano zwiększone ryzyko drgawek związane z jednoczesnym stosowaniem tramadolu i antydepresantów hamujących CYP2D6 vs neutralnych dla CYP2D6, z wyższym szacunkiem dla mieszkańców, którzy byli kobietami (aIRR 1,07), byli rasy innej niż biała (aIRR 1,12), mieli umiarkowane/ciężkie upośledzenie funkcji poznawczych (aIRR 1,18) oraz choroby układu sercowo-naczyniowego (aIRR 1,10) na początku badania.

Jakie wskazówki kliniczne oraz ograniczenia badania należy uwzględnić?

Wyniki badania dostarczają istotnych wskazówek klinicznych. Lekarze powinni być świadomi potencjalnego ryzyka drgawek u starszych mieszkańców domów opieki, którzy stosują tramadol jednocześnie z antydepresantami, szczególnie tymi hamującymi CYP2D6. Gdy klinicznie konieczne jest jednoczesne stosowanie tramadolu i antydepresantów, wybór antydepresantów neutralnych dla CYP2D6, a nie hamujących CYP2D6, może zmniejszyć ryzyko drgawek. Szczególna uwaga kliniczna jest potrzebna w przypadku pacjentów, którzy są kobietami, mają umiarkowane do ciężkiego upośledzenie funkcji poznawczych oraz mają historię chorób układu sercowo-naczyniowego.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym fakt, że dane o zdarzeniach dotyczących leków na receptę Medicare zawierają informacje o wydanych, ale niekoniecznie przyjętych lekach na receptę. Dane Medicare nie dostarczają również informacji genetycznych o zdolności osób do metabolizowania opioidów i antydepresantów, co może wpływać na wystąpienie działań niepożądanych. Brak indywidualnych informacji genetycznych uniemożliwił również zbadanie heterogeniczności wpływu na ryzyko drgawek związane z interakcjami tramadol-antydepresant w podgrupach według genotypów CYP2D6. Ponadto możliwe było niedodiagnozowanie drgawek, ale prawdopodobnie było to niedyferencjalne między grupą badaną a porównawczą.

W badaniu zastosowano analizę zgodną z intencją leczenia, bez cenzurowania pacjentów, gdy przestali przyjmować tramadol lub antydepresanty, lub gdy przeszli z antydepresantów hamujących CYP2D6 na neutralne dla CYP2D6 (lub odwrotnie) podczas obserwacji, co może dawać konserwatywne oszacowania efektów w porównaniu z analizą zgodną z protokołem. Mimo uwzględnienia wielu potencjalnych czynników zakłócających, wyniki nadal mogą podlegać wpływowi nieznanych lub niemierzonych czynników zakłócających, podobnie jak w przypadku badań obserwacyjnych dotyczących leczenia lekami.

Podsumowując, w badaniu kohortowym starszych mieszkańców domów opieki jednocześnie stosujących tramadol i antydepresanty, częstość występowania drgawek wymagających interwencji medycznej była wysoka, a wyższe ryzyko było związane z jednoczesnym stosowaniem tramadolu z antydepresantami hamującymi CYP2D6 (vs neutralnymi dla CYP2D6). Wielkości efektów były umiarkowane i mogą podlegać resztkowym czynnikom zakłócającym. Wyniki można uogólnić tylko na starszych, długoterminowych mieszkańców domów opieki, którzy nie mieli rozpoznania drgawek lub nowotworu, ani nie otrzymywali opieki paliatywnej lub hospicyjnej na początku badania. Ogólnie, wyniki sugerują, że lekarze powinni być świadomi potencjalnego ryzyka drgawek związanego z jednoczesnym stosowaniem tramadolu i antydepresantów, szczególnie z antydepresantami hamującymi CYP2D6.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone na populacji ponad 70 tysięcy starszych mieszkańców domów opieki wykazało, że jednoczesne stosowanie tramadolu z antydepresantami hamującymi enzym CYP2D6 wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia drgawek w porównaniu do kombinacji z antydepresantami neutralnymi wobec tego enzymu. Mechanizm tego zjawiska wynika z faktu, że tramadol jest metabolizowany głównie przez CYP2D6 do aktywnego metabolitu, a antydepresanty hamujące ten enzym zmniejszają metabolizm tramadolu, prowadząc do wzrostu jego stężenia we krwi i zwiększonego ryzyka toksyczności. Dodatkowo zarówno tramadol, jak i jego metabolit obniżają próg drgawkowy poprzez hamowanie receptorów GABA-A oraz zaburzają równowagę między neuroprzekaźnikami hamującymi i pobudzającymi w mózgu. Zaobserwowano wysokie wskaźniki zapadalności na drgawki wymagające interwencji medycznej, wynoszące od 16 do 20 przypadków na 100 pacjentolat, przy czym skorygowane współczynniki zapadalności były wyższe o 6-9% w grupach stosujących antydepresanty hamujące CYP2D6. Szczególnie narażone na drgawki okazały się kobiety, osoby rasy innej niż biała, pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji poznawczych oraz z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Wyniki sugerują, że w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tramadolu i antydepresantów u starszych pacjentów, preferowane powinny być antydepresanty neutralne dla CYP2D6, takie jak sertralina czy citalopram, zamiast inhibitorów tego enzymu, do których należą fluoksetyna, paroksetyna, duloksetyna, doksepin i bupropion. Problem jest szczególnie istotny w kontekście starzejącej się populacji, u której funkcja wątroby i klirens nerkowy ulegają fizjologicznemu obniżeniu, co dodatkowo zwiększa ryzyko działań niepożądanych związanych z tą interakcją lekową.