Nowe spojrzenie na terapię bólu: połączenie Ibuprofenu i Tramadolu

Czy nowy paradygmat w terapii bólu?

Badanie przedstawione w czasopiśmie Pharmaceuticals dostarcza cennych informacji na temat farmakokinetyki połączenia Ibuprofenu i niskich dawek Tramadolu podawanych dożylnie i doustnie. W dobie kryzysu nadużywania opioidów, poszukiwanie skutecznych kombinacji lekowych umożliwiających redukcję dawek pojedynczych substancji nabiera szczególnego znaczenia w terapii bólu ostrego.

Autorzy badania postawili sobie za cel ocenę charakterystyki farmakokinetycznej kilku stężeń niskich dawek Tramadolu w połączeniu z Ibuprofenem podawanych dożylnie w porównaniu z drogą doustną u zdrowych ochotników. Badanie miało charakter randomizowany, otwarty, z układem naprzemiennym i pięcioma okresami terapeutycznymi.

Dlaczego takie połączenie ma sens? Ból ma charakter wieloczynnikowy, a łączenie różnych środków analgetycznych aktywujących wiele szlaków hamowania bólu pozwala na uzyskanie efektu synergistycznego przy niższych dawkach poszczególnych leków, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Dowody pokazują, że kombinacja opioidów i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) poprawia skuteczność i pozwala na redukcję dawek w porównaniu z monoterapią.

“Ból jest wieloczynnikowy, dlatego połączenie różnych środków przeciwbólowych, które aktywują wiele ścieżek hamowania bólu, pozwala na uzyskanie efektu synergistycznego, zapewniając wymaganą analgezję przy niższej dawce każdego z nich (a zatem obniżając ryzyko skutków ubocznych)” – podkreślają autorzy badania.

W badaniu uczestniczyło 12 zdrowych ochotników (7 mężczyzn, 5 kobiet) w wieku 18-40 lat, o średniej masie ciała 67,05 ± 11,30 kg i średnim BMI 22,89 ± 2,02 kg/m². Uczestnicy otrzymywali dożylnie Ibuprofen (arginian) 400 mg w połączeniu z Tramadolem HCl w różnych dawkach (30, 31,5, 33 lub 37,5 mg) lub doustnie granulat do sporządzania roztworu zawierający Ibuprofen (arginina) 400 mg i Tramadol HCl 37,5 mg.

Jakie tajemnice kryje farmakokinetyka Ibuprofenu i Tramadolu?

Badacze analizowali parametry farmakokinetyczne enancjomerów Ibuprofenu (-R i -S), enancjomerów Tramadolu (-R i -S) oraz głównego metabolitu Tramadolu, O-desmethyl-Tramadolu (-R i -S), który również wykazuje działanie przeciwbólowe poprzez słabe działanie agonistyczne na receptory μ-opioidowe. Co istotne, metabolit M1 ma większą siłę działania i wykazuje wyższe powinowactwo w porównaniu z formą dekstro Tramadolu.

Wyniki badania dostarczyły kilku istotnych obserwacji klinicznych:

W przypadku Ibuprofenu, biodostępność po podaniu doustnym okazała się bardzo wysoka (91%), a wartości AUClast mieściły się w przedziale bioekwiwalencji (80-125%) przy porównaniu drogi dożylnej i doustnej. Chociaż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było wyższe po podaniu dożylnym, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) był podobny dla obu dróg podania, co świadczy o szybkim wchłanianiu doustnego Ibuprofenu. Aktywność farmakologiczna Ibuprofenu jest w dużej mierze przypisywana jego enancjomerowi S-(+), który jest aktywną formą hamującą aktywność enzymu cyklooksygenazy. Chociaż enancjomer R-(-) jest uważany za mniej aktywny, ulega on chiralnej inwersji in vivo, częściowo przekształcając się w aktywną formę S (między 35 a 70%), przyczyniając się tym samym do ogólnej skuteczności leku.

Dla Tramadolu zaobserwowano wyższą biodostępność (zarówno Cmax, jak i AUClast) po podaniu dożylnym w porównaniu z drogą doustną. Biodostępność bezwzględna Tramadolu po podaniu doustnym wyniosła około 80%. Co ważne, parametry farmakokinetyczne Tramadolu wykazywały liniową zależność w badanym zakresie dawek. Tramadol składa się z dwóch enancjomerów (dekstro i lewo), z których oba przyczyniają się do aktywności przeciwbólowej poprzez różne mechanizmy. Enancjomer (+)-Tramadolu działa głównie jako słaby agonista receptora μ opioidowego (MOR), podczas gdy enancjomer (-)-Tramadolu hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny, zwiększając w ten sposób efekt przeciwbólowy poprzez modulację szlaków tych neuroprzekaźników.

Interesujące wyniki dotyczyły O-desmethyl-Tramadolu (M1), którego stężenia w osoczu były wyższe po podaniu doustnym Tramadolu niż po podaniu dożylnym. Jest to zgodne z procesem O-demetylacji leku w wątrobie, który powoduje większą transformację doustnego Tramadolu do M1. Ponieważ M1 wykazuje silniejsze działanie analgetyczne niż związek macierzysty, ma to istotne znaczenie kliniczne przy obliczaniu dawek równoważnych dla różnych dróg podania. Mediana Tmax dla metabolitu po podaniu doustnym wynosiła 1 godzinę, podczas gdy po podaniu dożylnym wartości były między 2 a 3,5 godziny, co wskazuje, że przejście przez wątrobę zajmuje więcej czasu w przypadku drogi dożylnej w porównaniu z doustną.

Badanie wykazało również różnice stereoselektywne między enancjomerami R i S metabolitu O-desmethyl-Tramadolu. Test ANOVA różnic między parametrami enancjomerów -S vs. -R, dla podania doustnego i dożylnego, wykazał następujące wyniki (Stosunek; 90% CI): dla podania doustnego: Cmax: 159,82%; 110,94–230,25%; AUClast: 142,20%; 96,58–209,37%; dla podania dożylnego: Cmax: 148,01%; 106,51–205,65%, AUClast: 136%; 90,69–204,17%. Dane te odzwierciedlają stereoselektywne różnice w metabolizmie i odrębne profile farmakokinetyczne, zarówno przy podaniu doustnym, jak i dożylnej.

“Nasze badanie sugeruje, że zmniejszanie dawki dożylnej może nie być odpowiednie, podkreślając potrzebę indywidualnych strategii dawkowania w celu optymalizacji skuteczności przeciwbólowej przy jednoczesnym minimalizowaniu działań niepożądanych” – piszą autorzy badania.

Czy zmiana drogi podania wymaga rewizji dawkowania?

Czy powinniśmy zmienić nasze podejście do konwersji dawek Tramadolu przy zmianie drogi podania? Badanie wskazuje, że obecne wytyczne mogą wymagać rewizji. Mimo że niektóre źródła zalecają zmniejszenie dawki o około 20% przy przejściu z podania doustnego na dożylne, opierając się wyłącznie na różnicach w biodostępności Tramadolu, nie uwzględnia to niższego stężenia głównego aktywnego metabolitu M1 po podaniu dożylnym. Na podstawie wyników farmakokinetycznych tego badania, dawka dożylna Tramadolu nie powinna być zmniejszana przy przechodzeniu z dawkowania doustnego.

Zaskakujące jest, że pomimo większej siły działania M1 w porównaniu z Tramadolem, niewiele źródeł zalecających współczynniki konwersji uwzględnia stężenia O-desmethyl-Tramadolu. Większość źródeł sugeruje zmniejszenie dawki o około 20% przy przejściu z podania doustnego na dożylne, co wydaje się opierać wyłącznie na różnicach w biodostępności Tramadolu. Jest to sprzeczne ze wzrostem dawki pozornie sugerowanym przez niższe stężenie głównego aktywnego metabolitu, M1, stwierdzone po podaniu dożylnym.

Inną opcją dostosowania mogłoby być podzielenie całkowitej dawki dobowej Tramadolu na kilka dawek podawanych dożylnie co 2, 3 lub 4 godziny, jak ocenili Lu i wsp. Czas infuzji może również odgrywać rolę w zapobieganiu nadmiernym maksymalnym stężeniom; w badaniu Lu i wsp. Tramadol był podawany jednorazowo, podczas gdy w omawianym badaniu był podawany przez 30 minut za pomocą pompy infuzyjnej, co jest bezpieczniejsze dla pacjenta.

Warto również zauważyć, że analiza wpływu płci na parametry farmakokinetyczne wykazała, że obserwowane różnice między mężczyznami i kobietami w przypadku Ibuprofenu i O-desmethyl-Tramadolu były związane z masą ciała, a nie z płcią jako taką. Oznacza to, że przy dawkowaniu tych leków należy brać pod uwagę masę ciała pacjenta, a nie jego płeć. Model regresji wykazał znaczący wpływ czynnika płci, który przestał być istotny, gdy masa ciała została uwzględniona w modelu jako czynnik dostosowawczy. Nie zaobserwowano interakcji między postacią leku a płcią.

Pod względem bezpieczeństwa, tolerancja połączenia była dobra. Zarejestrowano łącznie 19 zdarzeń niepożądanych, z czego 16 miało możliwy lub bliższy związek przyczynowy z badanymi lekami (bóle głowy – 2, zawroty głowy – 6, ból w miejscu infuzji – 8). Wszystkie zdarzenia niepożądane były łagodne i przemijające, nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń.

Co oznaczają wyniki dla codziennej praktyki klinicznej?

Jakie są implikacje praktyczne tego badania? Przede wszystkim dostarcza ono istotnych informacji do optymalizacji dawkowania Tramadolu, szczególnie w okołooperacyjnym i ostrym leczeniu bólu, gdzie często wymagane jest podanie dożylne. Wyniki wspierają koncepcję multimodalnego leczenia bólu z zastosowaniem niskich dawek opioidów w połączeniu z NLPZ, co może przyczynić się do ograniczenia epidemii nadużywania opioidów.

Zalety stałych dawek kombinacji multimodalnych w leczeniu bólu to łatwość podawania, zmniejszenie obciążenia tabletkami, potencjał większej adherencji pacjentów, efekt oszczędzania opioidów, wygoda dawkowania oraz większa skuteczność przeciwbólowa przy mniejszej liczbie działań niepożądanych. Niektóre kombinacje powszechnie stosowanych leków przeciwbólowych i opioidów zostały przebadane, takie jak Diklofenak/Tramadol, Deksketoprofen/Tramadol, Acetaminofen/Tramadol i Acetaminofen/Kodeina, chociaż jeszcze nie z Ibuprofenem plus niskimi dawkami Tramadolu.

Posiadanie dostępnych formulacji dożylnych jest wygodne, gdy droga doustna nie jest opcją (np. na sali operacyjnej, po operacji lub w opiece krytycznej). Według wiedzy autorów, jest to pierwsze badanie oceniające farmakokinetykę doustnych i dożylnych kombinacji tych leków, enancjomerów, metabolitów i wpływu płci.

Badanie to otwiera również drogę do dalszych badań nad kombinacjami lekowymi i różnymi drogami podania w terapii bólu. Szczególnie interesujące będą przyszłe badania oceniające efekty przeciwbólowe różnych stężeń kombinacji tych leków w warunkach klinicznych. Autorzy wskazują, że ten kierunek badań jest coraz bardziej interesujący dla leczenia bólu przy użyciu alternatyw oszczędzających opioidy, więc spodziewane jest ocenianie kolejnych kombinacji leków lub dawek.

Podsumowanie

Badanie przedstawione w czasopiśmie Pharmaceuticals analizuje farmakokinetykę połączenia Ibuprofenu (400 mg) i niskich dawek Tramadolu (30-37,5 mg) podawanych dożylnie i doustnie. Wykazano wysoką biodostępność Ibuprofenu po podaniu doustnym (91%) oraz Tramadolu (80%). Istotnym odkryciem jest fakt, że stężenia O-desmethyl-Tramadolu (M1), głównego metabolitu o silniejszym działaniu przeciwbólowym, były wyższe po podaniu doustnym niż dożylnym. Badanie kwestionuje obecne wytyczne zalecające zmniejszenie dawki Tramadolu o 20% przy przejściu z podania doustnego na dożylne. Analiza wykazała również, że różnice w parametrach farmakokinetycznych między płciami są związane z masą ciała, a nie z płcią. Tolerancja połączenia była dobra, z niewielką liczbą łagodnych działań niepożądanych. Wyniki badania wspierają koncepcję multimodalnego leczenia bólu z zastosowaniem niskich dawek opioidów w połączeniu z NLPZ, co może przyczynić się do ograniczenia epidemii nadużywania opioidów.

Bibliografia

Portolés-Díez Carmen, Salas-Butrón María Rosario, Ascaso-del-Rio Ana, Rivas-Paterna Ana B., Laredo-Velasco Leonor, Calandria Carlos, Sanz Nuria, Bergeron Annik, Santé Luis, Vargas-Castrillón Emilio and Portolés-Pérez Antonio. Intravenous vs. Oral Dose Comparison of Ibuprofen and Tramadol Combinations—Enantiomers, Metabolite, Linearity, and Sex-Related Effects: A Pharmacokinetics Randomized Clinical Trial. Pharmaceuticals 2025, 18(3), 113-128. DOI: https://doi.org/10.3390/ph18030331.