Morfina skuteczniejsza od tramadolu w leczeniu bólu nowotworowego

Czy morfina to nowa nadzieja w leczeniu bólu nowotworowego?

Morfina przewyższa tramadol w leczeniu umiarkowanego bólu nowotworowego – przełomowe wyniki badania z Nepalu mogą zrewolucjonizować podejście do leczenia bólu w onkologii, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach medycznych.

Ból jest jednym z najczęstszych objawów towarzyszących chorobie nowotworowej, a jego nasilenie wzrasta wraz z postępem choroby. Nieleczony ból znacząco obniża komfort pacjenta, wpływa na jego aktywność, motywację, relacje z bliskimi i ogólną jakość życia. Pomimo istnienia standardów leczenia bólu, szacuje się, że około 32% pacjentów onkologicznych nie otrzymuje adekwatnej analgezji w stosunku do nasilenia bólu. Problem ten jest szczególnie widoczny w krajach azjatyckich, gdzie średnio 45,2% pacjentów cierpi z powodu niedostatecznie leczonego bólu nowotworowego, w porównaniu do 20,2% w Australii, 29,5% w Europie i 32% w Ameryce Północnej.

Jak zaprojektowano badanie porównujące morfinę i tramadol?

Tradycyjne podejście do leczenia bólu nowotworowego opiera się na tzw. drabinie analgetycznej WHO, która zaleca stopniowe włączanie coraz silniejszych leków przeciwbólowych: od nieopioidowych analgetyków (stopień I), przez słabe opioidy (stopień II), do silnych opioidów (stopień III). Jednak użyteczność sekwencyjnego stosowania drabiny analgetycznej WHO, zwłaszcza opioidów II stopnia, staje się coraz bardziej dyskusyjna. Badania sugerują, że zrównoważone stosowanie silnych opioidów, szczególnie morfiny, jest znacznie skuteczniejsze w uśmierzaniu bólu.

Nepalskie badanie rzuca nowe światło na tę kwestię. Zespół badaczy z Narodowej Akademii Nauk Medycznych w Katmandu przeprowadził randomizowane badanie fazy II, porównujące skuteczność morfiny (MOR) i tramadolu (TRM) w leczeniu umiarkowanego bólu nowotworowego (MCP) u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej opioidów. W badaniu wzięło udział 68 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup – jedna otrzymywała morfinę o normalnym uwalnianiu (NRM), a druga tramadol.

Do badania włączono pacjentów, którzy nie przyjmowali opioidów (lub nie stosowali ich przez ostatnie 30 dni) z umiarkowanym bólem nowotworowym (4-6 punktów w standardowej skali numerycznej NRS, zakres 0-10), w wieku ≥18 lat, którzy wyrazili świadomą pisemną zgodę. Pacjenci musieli być zdolni do połykania leków doustnych i mieć status sprawności ECOG 0-4. Z badania wykluczono pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min), zaburzoną czynnością wątroby (bilirubina >5-krotność górnej granicy normy i/lub AlAT/AspAT >5-krotność górnej granicy), historią reakcji niepożądanych lub alergii na którykolwiek z badanych leków, pacjentów poddawanych radioterapii lub leczeniu radiojodem w celu uśmierzenia bólu, z depresją oddechową (częstość oddechów <8/min), niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami lub niedrożnością przewodu pokarmowego oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

Randomizację przeprowadzono w stosunku 1:1 przy użyciu prostej metody losowania. Przygotowano 68 kopert oznaczonych jako ramię A lub ramię B, a pacjenci wybierali jedną kopertę w sposób losowy.

Pacjenci z grupy MOR otrzymywali doustną morfinę o normalnym uwalnianiu w dawce początkowej 5 mg co 4 godziny. Podwójną dawkę (10 mg) podawano przed snem, aby uniknąć nocnego dawkowania. Faza miareczkowania trwała 3 dni. Pacjenci, którzy nie odczuwali zadowalającej ulgi w bólu między jedną dawką a następną, mogli przyjmować dodatkowe dawki ratunkowe doustnej morfiny, maksymalnie jedną dawkę co godzinę. Dawki ratunkowe były takie same jak regularne dawki pacjenta. Dawkę codziennie dostosowywano tak, aby dawka morfiny podawana w ciągu następnych 24 godzin była oparta na całkowitej dawce opioidu (regularnej plus ratunkowej) przyjętej przez pacjenta. Pacjenci ambulatoryjni odbywali wizyty podczas fazy miareczkowania, jeśli było to możliwe, które od 2. dnia były zastępowane rozmowami telefonicznymi w celu monitorowania intensywności bólu, dawkowania leku i wystąpienia innych objawów.

Pacjenci z grupy TRM otrzymywali tramadol o normalnym uwalnianiu w dawce 50 mg doustnie cztery razy dziennie przez 72 godziny. Monitorowanie działań niepożądanych przeprowadzano w 3. i 7. dniu. Miareczkowanie trwało 3 dni. Jeśli nie nastąpiła poprawa w zakresie bólu w 2. lub 3. dniu, dawkę tramadolu zwiększano do maksymalnej zalecanej dawki 400 mg dla dorosłych i 300 mg dla pacjentów w wieku >75 lat.

W obu grupach pacjenci byli oceniani w 4. dniu pod kątem kontroli bólu. W obu grupach podczas badania dozwolone było: podawanie maksymalnej zalecanej dawki paracetamolu wynoszącej 4000 mg/dziennie. W obu grupach rozważano potrzebę innych leków wspomagających (steroidów, leków przeciwdepresyjnych i przeciwdrgawkowych) w celu kontroli bólu. W obu grupach można było zwiększać lub zmniejszać dawkę przypisanego leczenia, aby uzyskać odpowiednią kontrolę bólu przy akceptowalnych działaniach niepożądanych. Po fazie miareczkowania, w przypadku bólu przebijającego, w grupie MOR podawano dodatkowe dawki morfiny, tj. 1/6 dawki dobowej, a w grupie TRM dodatkowe dawki tramadolu do maksymalnej dawki dobowej.

Czy wyniki tego badania zmieniają standardy leczenia bólu?

Wyniki badania są jednoznaczne i mogą wpłynąć na zmianę praktyki klinicznej. Już po trzech dniach leczenia aż 94,1% pacjentów w grupie morfiny doświadczyło co najmniej 20% redukcji nasilenia bólu w porównaniu do zaledwie 55,9% w grupie tramadolu (p < 0,001). Co więcej, znacząca klinicznie redukcja bólu (spadek o ≥5 punktów w skali numerycznej) oraz poprawa samopoczucia fizycznego według skali ESAS (Edmonton Symptom Assessment Scale) po 7 dniach leczenia wystąpiła u 76,5% pacjentów otrzymujących morfinę, w porównaniu do 32,35% w grupie tramadolu (p < 0,001). “Przewaga morfiny nad tramadolem była już widoczna po 3 dniach i utrzymywała się przy każdej kolejnej ocenie” – podkreślają autorzy badania.

Warto zauważyć, że morfina nie tylko skuteczniej łagodziła ból, ale także znacząco poprawiała ogólne samopoczucie fizyczne pacjentów. Średni wynik w skali ESAS w 7. dniu badania wynosił 12,4 w grupie morfiny w porównaniu do 15,6 w grupie tramadolu (p = 0,01). Szczegółowa analiza wykazała również lepszą kontrolę duszności w grupie otrzymującej morfinę.

Podstawowe charakterystyki pacjentów były podobne w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 56 lat w grupie MOR i 53 lata w grupie TRM. Większość pacjentów w obu grupach cierpiała z powodu bólu somatycznego i mieszanego w momencie randomizacji. Średni wyjściowy wynik bólu był również podobny w obu grupach: 5,4 ± 0,7 w grupie MOR i 5,3 ± 0,6 w grupie TRM (p = 0,2). Wyjściowe średnie wyniki ESAS były również podobne w obu grupach: 28,8 w grupie MOR i 27,2 w grupie TRM, co nie było statystycznie istotne.

Interesujący jest fakt, że profil działań niepożądanych nie różnił się znacząco między obiema grupami. Choć statystycznie nieistotne, zaparcia były nieco częstsze w grupie morfiny, podczas gdy zawroty głowy częściej występowały u pacjentów otrzymujących tramadol. W obu grupach podobny odsetek pacjentów (50% w grupie morfiny i 56% w grupie tramadolu) wymagał stosowania leków wspomagających, takich jak steroidy, leki przeciwdepresyjne czy przeciwdrgawkowe.

Jakie praktyczne wnioski płyną z tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim wskazuje ono, że wczesne zastosowanie morfiny, z pominięciem drugiego stopnia drabiny analgetycznej WHO, może być lepszą opcją dla pacjentów z umiarkowanym bólem nowotworowym, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach i utrudnionym dostępie do opieki zdrowotnej. Dwustopniowe podejście (nieopioidy, a następnie silne opioidy) może być bardziej praktyczne i skuteczne niż tradycyjne trzystopniowe.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić standardy leczenia bólu nowotworowego na świecie? Choć badanie ma pewne ograniczenia, takie jak niewielka liczba uczestników i krótki okres obserwacji (7 dni), jego wyniki są na tyle przekonujące, że uzasadniają przeprowadzenie większych randomizowanych badań. W erze medycyny opartej na wartości, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach, takie podejście może przynieść znaczące korzyści dla pacjentów.

Autorzy badania przyznają, że ograniczeniem badania była mała wielkość próby. Jednak biorąc pod uwagę te wstępne pozytywne wyniki i możliwość znacznej poprawy kontroli bólu oraz jakości życia, uzasadnione wydają się większe badania randomizowane, ponieważ opieka oparta na wartości jest ważna we wszystkich krajach. W badaniu nie porównywano innego słabego opioidu, takiego jak kodeina, a dłuższa obserwacja nie została przeprowadzona w celu oceny działań niepożądanych i wyników w dłuższej perspektywie. Okres obserwacji wynosił tylko 7 dni, co jest zbyt krótkie, aby ocenić ogólną skuteczność leczenia w dłuższej perspektywie, co może stanowić błąd w interpretacji wyników. Niezbędne są badania z długoterminową obserwacją, aby prawidłowo zinterpretować wyniki.

Wyniki tego badania wpisują się w szerszą dyskusję na temat optymalnego wykorzystania opioidów w leczeniu bólu nowotworowego. Wiele badań sugeruje, że obawy przed stosowaniem silnych opioidów, takich jak morfina, mogą prowadzić do niedostatecznego leczenia bólu, co z kolei negatywnie wpływa na jakość życia pacjentów. Wyniki z Nepalu pokazują, że wczesne i odpowiedzialne stosowanie morfiny może być bezpieczną i skuteczną strategią, nawet u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali opioidów.

Badanie to ma szczególne znaczenie dla krajów o niskich i średnich dochodach, gdzie dostęp do opieki paliatywnej i leków przeciwbólowych jest często ograniczony. W takich warunkach dwustopniowe podejście może nie tylko poprawić kontrolę bólu, ale także zoptymalizować wykorzystanie dostępnych zasobów. Jak zauważają autorzy: “Wczesne zastosowanie morfiny z pominięciem sekwencyjnej drabiny analgetycznej WHO w przypadku umiarkowanego bólu nowotworowego może być opcją o wyższej wartości w krajach o ograniczonych zasobach i utrudnionym dostępie do opieki zdrowotnej.”

Czy nadszedł czas na rewizję drabiny analgetycznej WHO? To pytanie pozostaje otwarte, ale wyniki tego badania dostarczają mocnych argumentów za bardziej elastycznym podejściem do leczenia bólu nowotworowego, dostosowanym do indywidualnych potrzeb pacjenta i lokalnych uwarunkowań systemu opieki zdrowotnej.

Badanie zostało sfinansowane przez Nepal Health Research Council Research Grant, a wszyscy autorzy deklarują brak konfliktów interesów.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Nepalu na 68 pacjentach z umiarkowanym bólem nowotworowym wykazało znaczącą przewagę morfiny nad tramadolem. W grupie otrzymującej morfinę 94,1% pacjentów doświadczyło redukcji bólu o co najmniej 20% już po trzech dniach leczenia, podczas gdy w grupie tramadolu odsetek ten wyniósł 55,9%. Po tygodniu terapii u 76,5% pacjentów przyjmujących morfinę zaobserwowano znaczącą klinicznie redukcję bólu, w porównaniu do 32,35% w grupie tramadolu. Profil działań niepożądanych był podobny w obu grupach. Wyniki sugerują, że wczesne zastosowanie morfiny, z pominięciem drugiego stopnia drabiny analgetycznej WHO, może być skuteczniejszą opcją w leczeniu umiarkowanego bólu nowotworowego, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach medycznych. Badanie, mimo pewnych ograniczeń jak mała grupa badana i krótki okres obserwacji, może przyczynić się do zmiany standardów leczenia bólu nowotworowego na świecie.