Kontrola bólu pooperacyjnego – nowe oblicze współczesnej chirurgii

Czy kontrola bólu pooperacyjnego zmienia oblicze chirurgii?

Efektywne leczenie bólu pooperacyjnego stanowi fundament opieki chirurgicznej, szczególnie po zabiegach związanych ze znacznym urazem tkanek, takich jak ekstrakcja trzecich zębów trzonowych. Pomimo postępów w terapii przeciwbólowej, kontrola bólu pooperacyjnego pozostaje wyzwaniem ze względu na indywidualną zmienność percepcji bólu, złożoność zabiegu, różnice w technice chirurgicznej oraz choroby współistniejące. Ponad 50% pacjentów zgłasza umiarkowany do silnego ból w okresie pooperacyjnym, co stanowi ich główną obawę zarówno w warunkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Podkreśla to potrzebę optymalizacji schematów przeciwbólowych, które równoważą skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję.

Model ostrego bólu po chirurgicznej ekstrakcji zatrzymanych trzecich zębów trzonowych został po raz pierwszy ustalony w połowie lat 70. XX wieku. W ciągu ostatnich pięciu dekad model ten był szeroko stosowany do oceny skuteczności przeciwbólowej zarówno w badaniach klinicznych, jak i procesach zatwierdzania leków przez organy regulacyjne. Ostry ból pooperacyjny po ekstrakcji zatrzymanych trzecich zębów trzonowych zazwyczaj osiąga szczyt intensywności 6-8 godzin po zabiegu, co zbiega się z ustąpieniem działania miejscowego środka znieczulającego. Poziom bólu pozostaje następnie podwyższony przez co najmniej 12 godzin, zanim stopniowo ustąpi w ciągu kolejnych 24-48 godzin. Ten przewidywalny przebieg czasowy pozwala badaczom ocenić efekt przeciwbólowy terapii jednodawkowych w ciągu 12 godzin lub, w przypadku schematów wielodawkowych, przedłużyć obserwacje do 72 godzin.

Monoterapia lekami przeciwbólowymi może okazać się niewystarczająca do leczenia ostrego bólu stomatologicznego w niektórych przypadkach. Gdy monoterapia zawodzi, często stosuje się wielomodalne strategie przeciwbólowe, łączące leki o różnych mechanizmach działania. Takie kombinacje mają na celu osiągnięcie porównywalnej skuteczności przy niższych dawkach poszczególnych leków lub zmniejszonej częstotliwości dawkowania, minimalizując tym samym działania niepożądane przy jednoczesnym zwiększeniu kontroli bólu. Na przykład, połączenie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) o szybkim początku działania z opioidami o zmodyfikowanym uwalnianiu, takimi jak tramadol, może oddziaływać na wiele szlaków bólowych dzięki różnej farmakokinetyce. Co istotne, dowody sugerują, że te kombinacje nie wpływają negatywnie na profile bezpieczeństwa poszczególnych substancji, gdy są podawane w oknie terapeutycznym.

Tabletki dwufazowe (znane również jako tabletki o podwójnym uwalnianiu lub bimodalnym uwalnianiu) są zaprojektowane do dostarczania leków w dwóch odrębnych fazach: dawka o natychmiastowym uwalnianiu (IR) dla szybkiego złagodzenia bólu, a następnie dawka o przedłużonym uwalnianiu (SR) dla przedłużonego efektu terapeutycznego. To podejście oferuje kilka zalet w leczeniu bólu w porównaniu do konwencjonalnych formulacji, w tym: (i) szybki początek działania + przedłużony efekt, (ii) poprawę compliance pacjentów, (iii) zmniejszoną częstotliwość dawkowania i działań niepożądanych, (iv) elastyczność w kombinacjach leków o różnych mechanizmach działania, (v) zmniejszone ryzyko nadużywania leków oraz (vi) lepszą efektywność kosztową w terapiach długoterminowych.

Jak innowacyjne terapie poprawiają kontrolę bólu?

Badane podejście, stałodawkowa kombinacja etorikoksibu-tramadolu 120 mg/100 mg w tabletce o dwufazowym uwalnianiu, wykorzystuje tramadol o zmodyfikowanym uwalnianiu w celu poprawy tolerancji w porównaniu do formulacji o natychmiastowym uwalnianiu, jednocześnie zapewniając działanie przeciwbólowe dzięki etorikoksibowi o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu. Długi okres półtrwania etorikoksibu (>20 h) i silne hamowanie cyklooksygenazy-2 (COX-2) dodatkowo wspierają dawkowanie raz na dobę, co może zoptymalizować kontrolę bólu, utrzymać tolerancję i poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów w porównaniu do schematów o krótszym działaniu.

W badaniu fazy IIb, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym aktywnie, z grupami równoległymi, przeprowadzonym w wielu ośrodkach, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stałodawkowej kombinacji etorikoksibu i tramadolu w porównaniu do standardowej terapii. Kwalifikujący się pacjenci byli dorosłymi w wieku 18-40 lat (mężczyźni lub kobiety) zakwalifikowanymi do chirurgicznej ekstrakcji zatrzymanych trzecich zębów trzonowych żuchwy (klasa II lub III wg Pella i Gregory’ego). Kryteria wykluczenia obejmowały istotne klinicznie nieprawidłowości w wywiadzie medycznym, znane nadwrażliwości na składniki badanych leków, choroby układu sercowo-naczyniowego, zaburzenia krzepnięcia, ciężkie dysfunkcje wątroby oraz stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy.

Uczestnicy przydzieleni do grupy aktywnego komparatora (Nap-Tr) otrzymywali naproksen 220 mg (tabletka o natychmiastowym uwalnianiu) plus tramadol 50 mg (kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu) co 12 godzin. Grupa eksperymentalna (Eto-Tr) otrzymywała tabletkę o dwufazowym uwalnianiu zawierającą etorikoksib 120 mg i tramadol 100 mg raz dziennie. Oba leczenia były podawane bezpośrednio po zabiegu przez trzy kolejne dni. Pooperacyjna analgezja ratunkowa składała się z ketorolaku 30 mg (tabletka podjęzykowa), dozwolonego tylko jeśli uczestnicy zgłaszali niewystarczającą kontrolę bólu (VAS ≥40 mm) ≥ 4 godziny po początkowym podaniu badanego leku.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była różnica w intensywności bólu po 4 godzinach od zabiegu (PID4), mierzona za pomocą 100 mm wizualnej skali analogowej (VAS). Dodatkowo oceniano całkowitą ulgę w bólu (TOTPAR 1h do 72h) za pomocą pięciopunktowej kategorycznej skali ulgi w bólu, kontrolę szczękościsku (definiowaną jako różnica odległości międzysiekaczowej między stanem wyjściowym a zakończeniem badania) oraz stosowanie leków ratunkowych. Przez cały okres badania monitorowano częstość i charakterystykę zdarzeń niepożądanych.

Spośród 72 pacjentów poddanych badaniom przesiewowym, 57 zostało zrandomizowanych do grupy testowej (n=29) lub grupy porównawczej (n=28). Większość pacjentów (82,75%) była leczona w ośrodku w Oaxaca w Meksyku. Populacja badana miała wyższy odsetek kobiet ogółem (57%). Trudność chirurgiczna była przeważnie w stopniu IV (73,70% przypadków), bez przeprowadzonych operacji stopnia I. Mediana czasu operacji i intensywność bólu bezpośrednio po zabiegu były również równoważne między grupami, co wskazuje na homogeniczność złożoności chirurgicznej, czasu trwania zabiegu i podstawowego bólu w ramach leczenia.

Intensywność bólu pooperacyjnego po 4 godzinach (VAS4) dla całej populacji wykazała medianę 5 mm (IQR 24), nie wykazując istotnej różnicy w stosunku do podstawowych poziomów bólu zarejestrowanych bezpośrednio po zabiegu. Nie zaobserwowano różnic między grupami w VAS4 ani w żadnym innym ocenianym punkcie czasowym. Aby ocenić równoważność terapeutyczną między Eto-Tr i Nap-Tr, porównano medianę różnicy intensywności bólu po 4 godzinach (PID4). Oba ramiona leczenia wykazały mediany PID4 wynoszące 0, bez statystycznie istotnej różnicy. Nie zaobserwowano różnic między grupami dla wartości PID w żadnym innym ocenianym punkcie czasowym. Co istotne, stosowanie leków ratunkowych nie było konieczne podczas prowadzenia badania.

Ulga w bólu była oceniana poprzez obliczenie TOTPAR na podstawie pięciopunktowej skali PAR. Średnia wartość odsetka pacjentów zgłaszających całkowitą ulgę w bólu nie różniła się między ramionami leczenia w żadnym ocenianym punkcie czasowym. Wskaźniki całkowitej ulgi w bólu wzrosły stopniowo z 35,71% (Nap-Tr) i 39,39% (Eto-Tr) po 4 godzinach do 67,86% (Nap-Tr) i 58,62% (Eto-Tr) po 72 godzinach. Analiza TOTPAR wykazała utrzymującą się ulgę w bólu w czasie, z porównywalnymi wynikami między grupami.

Oba leczenia wykazały klinicznie znaczącą redukcję szczękościsku bez istotnych różnic między grupami (mediana Nap-Tr: 4 mm [IQR 28,10] vs. mediana Eto-Tr: 9,8 mm [IQR 12,3]), co świadczy o działaniu przeciwzapalnym. Analizy wtórne nie wykazały związku między czasem trwania zabiegu a kontrolą szczękościsku w całej kohorcie, chociaż zaobserwowano istotną zmienność szczękościsku w różnych stopniach trudności. Analiza podgrup ujawniła specyficzne zachowanie związane z leczeniem: ramię Nap-Tr wykazało korelację między czasem trwania zabiegu a szczękościskiem i istotne różnice szczękościsku między stopniami trudności. Natomiast ramię Eto-Tr utrzymało spójną kontrolę szczękościsku niezależnie od trudności chirurgicznej lub czasu trwania.

W trakcie całego okresu badania wszystkie zgłoszone zdarzenia niepożądane (AE) były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa poszczególnych składników stałodawkowej kombinacji. Spośród 57 badanych pacjentów, 13 (22,8%; 11 kobiet i dwóch mężczyzn) doświadczyło co najmniej jednego AE. Analiza stratyfikowana wykazała, że pięciu pacjentów (19,0%) w ramieniu komparatora zgłosiło siedem AE, podczas gdy ośmiu pacjentów (27%) w grupie Eto-Tr doświadczyło 17 AE. Kompleksowe monitorowanie nie wykazało klinicznie istotnych zmian w parametrach laboratoryjnych ani w parametrach życiowych w żadnej z grup leczenia. Nie zgłoszono poważnych ani nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych. Co godne uwagi, badanie osiągnęło 100% retencję, bez przerwania leczenia przez pacjentów z powodu nietolerowanej toksyczności lub problemów związanych z tolerancją leczenia.

Czy multimodalna analgezja zmienia standardy leczenia?

Multimodalna analgezja (MMA) stała się kamieniem węgielnym w leczeniu ostrego bólu, łącząc różne interwencje farmakologiczne i niefarmakologiczne w celu ukierunkowania na wiele szlaków bólowych przy jednoczesnym minimalizowaniu skutków ubocznych. MMA opiera się na synergistycznym stosowaniu środków przeciwbólowych o różnych mechanizmach działania, w tym opioidów i nieopioidowych środków przeciwbólowych. To podejście optymalizuje i wzmacnia analgezję, jednocześnie zmniejszając zużycie opioidów, tym samym obniżając ryzyko działań niepożądanych (np. depresji oddechowej, nudności i długoterminowej zależności).

Wyniki badania są zgodne z pojawiającymi się dowodami potwierdzającymi stałodawkowe kombinacje inhibitorów COX-2 i słabych opioidów w multimodalnym leczeniu bólu. Langford i wsp. wykazali, że celekoksyb + tramadol (44 mg/56 mg dwa razy dziennie) znacząco poprawił SPID4 u pacjentów po histerektomii brzusznej, z mniejszą liczbą AE niż monoterapia tramadolem (14,4% vs. 23,6%). Podobnie, w ekstrakcjach trzecich zębów trzonowych, celekoksyb w niskiej dawce + tramadol (50-150 mg) wykazał wyższą skuteczność niż placebo i porównywalne wskaźniki AE do samego tramadolu (12,7-15,8% vs. 29,3%). Niedawno Zuqui-Ramírez i wsp. wykazali skuteczność przeciwbólową stałodawkowej kombinacji zawierającej granulki etorikoksibu/tramadolu o natychmiastowym uwalnianiu 90 mg/50 mg u pacjentów z ostrym bólem krzyża.

Technologia tabletek dwuwarstwowych/dwufazowych w Eto-Tr jest innowacyjną formą konwencjonalnych doustnych systemów dostarczania leków. Tabletki dwuwarstwowe/dwufazowe umożliwiają opracowanie różnych profili uwalniania leków (natychmiastowe uwalnianie + przedłużone uwalnianie lub kontrolowane uwalnianie itp.) i uniknięcie potencjalnych interakcji między niekompatybilnymi substancjami poprzez ich fizyczne oddzielenie. W niedawnym badaniu PK u zdrowych osób, grupa badawcza wykazała brak interakcji lekowych między etorikoksibem a tramadolem, gdy testowano stałą dawkę leku. System dwufazowy jest stosowany głównie wtedy, gdy szybki początek działania musi być osiągnięty szybko (etorikoksib), a następnie następuje faza przedłużonego uwalniania (tramadol), unikając powtórnego podawania leków. Ten typ dostarczania leków jest głównie odpowiedni dla środków przeciwbólowych, między innymi. Podczas gdy natychmiastowe uwalnianie etorikoksibu gwarantuje początek działania przeciwbólowego, kontrolowane uwalnianie tramadolu ma potencjał zapewnienia bardziej stałego stężenia w osoczu i efektów klinicznych, mniej częstych wahań szczytowych do minimalnych i, potencjalnie, mniej skutków ubocznych.

Podsumowując, stałodawkowa kombinacja etorikoksibu-tramadolu 120 mg/100 mg w tabletce dwufazowej podawanej raz dziennie wykazała skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanym do silnego ostrym bólem pooperacyjnym. Jej uproszczony schemat dawkowania i spójna skuteczność w różnych stopniach złożoności chirurgicznej stanowi praktyczną, skoncentrowaną na pacjencie alternatywę w leczeniu ostrego bólu. Dalsze badania powinny potwierdzić jej szerszą stosowaność w innych warunkach bólowych.

Podsumowanie

Kontrola bólu pooperacyjnego pozostaje istotnym wyzwaniem w chirurgii, szczególnie po zabiegach związanych ze znacznym urazem tkanek. Wprowadzenie tabletek dwufazowych, łączących natychmiastowe i przedłużone uwalnianie substancji czynnych, stanowi innowacyjne rozwiązanie w terapii przeciwbólowej. Badania kliniczne wykazały, że stałodawkowa kombinacja etorikoksibu-tramadolu (120 mg/100 mg) w formie tabletki dwufazowej jest skuteczną i bezpieczną opcją terapeutyczną w leczeniu bólu pooperacyjnego. Terapia ta zapewnia porównywalną skuteczność do standardowego leczenia, przy jednoczesnym uproszczeniu schematu dawkowania do jednej dawki na dobę. Multimodalna analgezja, wykorzystująca synergistyczne działanie różnych leków przeciwbólowych, pozwala na optymalizację kontroli bólu przy minimalizacji działań niepożądanych. Nowe rozwiązania w postaci tabletek dwufazowych oferują lepszą kontrolę bólu, większą wygodę dla pacjenta i potencjalnie lepszą tolerancję leczenia.